En 1524 el Capitán Don Pedro de Alvarado había ya conquistado varias provincias y continuando dicha tarea alcanzó el territorio que los mexicanos denominaban Almolonga, que significa �manantial de agua�.

Dicho lugar sorprendió a los españoles por su belleza y decidieron establecerse alrededor de 1524 bajo el nombre de Santiago de los Caballeros. Este valle contaba con la majestuosa vista del Volcán de Agua, un clima privilegiado, ríos de pacífico caudal que se encontraban a poca distancia, y hermosos paisajes.

La historia de la ciudad está marcada por tragedias seguidas que asediaron una tras otra a sus pobladores.

En 1538 un incendio dejó una huella imborrable que marcaría el inicio de una serie de tristes sucesos. En 1541 llega la noticia de la muerte de Pedro de Alvarado. Beatriz de la Cueva , su esposa, convertida en viuda llora constantemente la muerte de su esposo y por tales tristezas se le llamó � La Sin Ventura �. Tras corto tiempo solicita el puesto de Gobernadora de Guatemala, asumiendo ese mismo año dicha posición el 9 de septiembre. Pero irónicamente dos días después, el 11 de septiembre, una tremenda tormenta libera la furia del Volcán de Agua que inundó la ciudad con un torrente de lodo, donde entre sus tantas víctimas cobra la vida de la recién nombrada gobernante.

Fue fundada como ciudad en 1543, convirtiéndose en una de las más importantes del continente, pues se constituyó como la Capital del Reino, el cual comprendía Mesoamérica, lo que hoy es Chiapas y Soconusco (ahora en México), Guatemala, El Salvador, Honduras, Nicaragua y Costa Rica.