Llamada así en honor a las Capitulaciones de Santa Fe, firmadas el 17 de abril de 1492, en las que se otorgó a Cristóbal Colón los títulos de Almirante Mayor de la Mar Océana, Virrey y Gobernador General de las tierras que descubriera, el derecho de terna en los nombramientos de regidores, el décimo o 10% de todas las mercancías que se negociaran en las Indias. El nombre de Barrington es en honor del Almirante Samuel Barrington. Tiene una superficie de 24 km² y una altitud máxima de 259 metros. Santa Fe tiene un bosque de cactus Opuntia que son los más grandes del archipiélago, y de palo santo. Precipicios costeros son el hogar de gaviotas de cola bifurcada, pájaros tropicales y petreles. La iguana terrestre de Santa Fe habita la isla en grandes números al igual que la lagartija de lava. Tiene una pintoresca laguna de color turquesa y aguas tranquilas donde se puede realizar snorkeling con lobos marinos.