El Monasterio de San Francisco, fue una de las maravillosas obras de Nicolás de Ovando, el cual inició su construcción a la llegada de los padres franciscanos a partir del 1508 y fue el primer monasterio del Nuevo Mundo.

La parte principal de la iglesia, fue iniciada por Liendo en 1544 sobre una colina y terminada el 23 de julio de 1556. En 1586 fue saqueada por el pirata inglés Francis Drake.  Luego se inicia nuevamente su reparación, la cual fue terminada en 1664, pero según los historiadores, en 1673 y 1751, se producen dos terremotos, los cuales causaron daños a la arquitectura del Monasterio de San Francisco.

En la entrada principal del monasterio, fue sepultado Alonso de Ojeda. También fueron encontrados los restos de Bartolomé Colón.

Durante la Batalla de Palo Hincado se inició su destrucción. Los asediados en la ciudad emplazaron un pedazo de artillería sobre el techo, en 1809 es cortada la bóveda y en su lugar es colocada una explanada de madera con un cañón que al segundo disparo se desplomó con todo y techo.

Durante la dominación de los haitianos (1822-1844) éstos se llevan las piedras y detalles arquitectónicos y en 1847 se vuelven a emplear en las paredes como material de construcción.

Durante el paso del ciclón San Zenón en 1930, se destruye gran parte del edificio y en 1940 se instaló allí el manicomio Padre Billini. Las campanas de San Francisco se encuentran en el campanario de Santa Bárbara.

En los alrededores del Monasterio de San Francisco, aún existen ruinas de la capilla de la Tercera Orden de Garay o de María Toledo. A través de su tina, se distribuye el agua a los habitantes de la Zona Colonial, incluso fue el primer acueducto de la ciudad. Actualmente, estas ruinas son utilizadas para eventos sociales y culturales y es cuidada y protegida por Ley y por Efemérides Patria.