Es la catedral más antigua de América. Fue consagrada por el papa Julio II en 1504. El 12 de febrero de 1546, a petición del emperador Carlos V, el papa Pablo III le concedió el status de Catedral Metropolitana y Primada de las Indias. En 1920, Benedicto XV la designó Basílica Menor. Hoy es sede de la Arquidiócesis de Santo Domingo.
Su construcción comenzó en 1512, bajo la dirección del obispo fray García Padilla. La llegada del obispo Alejandro Geraldini en 1519 motivó la construcción de un templo de mayor solemnidad, por lo cual se decidió la construcción del actual templo, cuya primera piedra se colocó en 1521. En 1523 se continuó hasta su consagración en 1541. Los trabajos de construcción estuvieron a cargo de Luis De Moya, de acuerdo a unos planos diseñados por Alonso Rodríguez, de Sevilla.
La arquitectura del edificio caracteriza por sus sólidas paredes y sus tres puertas, dos de ellas góticas en contraste con la tercera y principal de estilo plateresco. La catedral contiene un vasto tesoro artístico constituido con retablos, cuadros (entre ellos una tabla de la Virgen de la Altagracia datada en 1523), ebanistería antigua, mobiliario, monumentos y lápidas funerarias, entre otros objetos Se destacan los mausoleos de los arzobispos del período colonial, también es de mencionarse la lápida funeraria de Simón Bolívar, uno de los antecesores del Libertador. En la catedral se albergaron durante un tiempo los restos de Cristóbal Colón los cuales se mudaron al Faro a Colón.
La Catedral está construida con piedra calcárea, si bien algunos muros son de mampostería y ladrillos, y cuenta con doce capillas laterales, tres naves libre y una nave principal. La cubierta de la nave central es a dos aguas. Las de las naves laterales está constituida por bóvedas de crucería que se acusan al exterior, como si se tratara de cúpulas semiesféricas. La longitud mayor de la basílica es de 54 m en la nave central hasta el fondo del presbiterio. El ancho de las tres naves es de 23 m. La altura mayor de piso a bóveda alcanza los 16 metros, y el área construida sobrepasa los 3.000 metros cuadrados. Catorce capillas laterales fueron construidas a lo largo de la historia de la catedral.